Gênio italiano da escultura universal nascido em Caprese, localidade próxima à cidade toscana de Arezzo, autor de obras imortais da escultura, como o Davi e o Moisés, da arquitetura, como a cúpula da basílica de São Pedro e da pintura, como os afrescos da capela Sistina. Quando ainda era criança, sua família mudou-se para Florença, onde entrou como aluno (1488) para o ateliê do pintor Domenico Ghirlandaio, com quem aprendeu as técnicas de afresco e painel.
No ano seguinte, graças ao mecenato de Lourenço o Magnífico, passou a estudar escultura com Bertoldo di Giovanni no jardim onde a família senhorial de Florença conservava uma valiosa coleção de esculturas antigas. Com a morte de Lourenço (1492), e pouco antes da expulsão da família Medici pelo pregador e reformador religioso Girolamo Savonarola, fugiu para Bolonha, onde, sob a influência de Jacopo della Quercia, esculpiu três estátuas para o túmulo de são Domingos.
De volta a Florença, esculpiu em madeira a Crucificação (autenticada somente em 1965), que doou a uma igreja em agradecimento por lhe terem permitido estudar os cadáveres ali conservados. Mudou-se para Roma (1496), onde esculpiu Baco e a extraordinária Pietà (1498), toda em mármore e que se encontra na basílica de São Pedro, no Vaticano. Retornando a Florença (1501), foi contratado para realizar as 15 figuras da capela Piccolomini da catedral de Siena e o colossal Davi, todo em mármore (1502-1504), hoje na Academia de Belas-Artes de Florença.
Após o término do Davi (1504) começou a pintar o afresco Batalha de Cascina para a sala do conselho do Palazzo Vecchio florentino, pintura, posteriormente destruída, que gerou uma rivalidade entre ele e Leonardo da Vinci, que estava pintando A batalha de Anghiari na parede oposta. Desentendendo-se com o papa Júlio II por causa de pagamento de um projeto do mausoléu papal (1505), fugiu de Roma, mas em Florença, foi convencido por Piero Solderini a se desculpar, e o próprio Júlio II lhe encomendou então uma estátua em bronze para a igreja de São Petrônio, (1507-1508). Para o papa ainda pintou os afrescos da ampliação da capela Sistina (1508-1512), embora não gostasse de trabalhar como pintor.
Com a morte de Júlio II renegociou o contrato do mausoléu com seus herdeiros (1513). O projeto foi reduzido e ele idealizou para o sepulcro sua célebre estátua Moisés, em mármore, com as duas figuras torturadas de escravos. Com a volta dos Medici ao poder em Florença (1512), e com os papas Leão X e Clemente VII, membros dessa família, voltou a trabalhar quase que exclusivamente para a família em vários projetos para Florença (1514-1534), como a capela mortuária na igreja de São Lourenço (1520-1534), sepulcros da família Medici, para muitos a maior obra do artista, e a Biblioteca Laurenziana (1524), contratado por Clemente VII. A esta altura (1530) já alternava o trabalho em outras áreas com a criação de uma obra poética de grande sensibilidade. Nomeado pelo papa Paulo III (1534) escultor, pintor e arquiteto oficial do Vaticano, fixou residência definitiva em Roma.
Pintou o grande afresco Juízo final (1536-1541), no altar da capela Sistina (detalhe na figura: Criação do sol e da lua), transferiu a estátua antiga do imperador Marco Aurélio para o centro da praça do Capitólio (1538), e reurbanizou-a, criou as janelas do segundo andar e a grande ante-sala do Palazzo Farnese, em Roma (1546), iniciou (1547) os trabalhos da construção da basílica de São Pedro, cuja grande cúpula da basílica é de sua autoria, construiu, dentro das ruínas das termas de Diocleciano, a grande igreja Santa Maria degli Angeli (1561-1564) e, entre as esculturas de seus últimos anos, destaca-se a Pietà Rondanini. Deu grande contribuição ao humanismo renascentista com uma notável obra literária, tanto em prosa como em verso, uma seqüência de mais de 300 sonetos, madrigais e outros tipos de poemas, inclusive fragmentos inacabados.
Morreu em Roma, então nos Estados Pontifícios. Alcançou um grau de sofisticação representativa em suas figuras que prenunciou o barroco. No seu tempo surgiram na Bélgica e Holanda, os representantes do Renascimento flamengo como Jan van Eyck, Hans Memling e Rogier van der Weyden, que desenvolvem a pintura a óleo. O Renascimento foi um movimento artístico, científico e literário que floresceu na Europa no período correspondente entre à Baixa Idade Média e o início da Idade Moderna, do século XIII ao XVI, com o berço na Itália e tendo em Florença e Roma como seus dois centros mais importantes. Sua principal característica foi o surgimento da ilusão de profundidade nas obras e, cronologicamente, pode ser dividido em quatro períodos: Duocento (1200-1299), Trecento (1300-1399), Quattrocento (1400-1499) e Cinquecento (1500-1599).