Após a assinatura do Tratado de Madri, em 1750, o qual estabelecia novos limites entre as colônias sul-americanas de Portugal e Espanha, os portugueses assumiriam o controle dos Sete Povos das Missões (conjunto de sete aldeamentos indígenas no Rio Grande do Sul) e, em contrapartida, cederiam a região de Sacramento (parte do Uruguai) aos espanhóis.

No entanto, havia uma grande dificuldade na adoção destes novos limites territoriais: mais de 30 mil índios deveriam ser deslocados do lado português para o espanhol. De fato, os índios guaranis (daí vem o nome do conflito) não queriam se introduzir no contexto da colonização espanhola, uma vez que a mesma, diferentemente da portuguesa, permitia o uso da mão-de-obra escrava indígena. Assim se iniciou o conflito entre os índios guaranis e as forças militares de Portugal e Espanha.

Contrários à ideia da escravização indígena, os jesuítas apoiaram os índios nos ataques militares, fato que fez com que a Coroa portuguesa determinasse a expulsão de todos os padres jesuítas do território brasileiro. As Guerras Guaraníticas duraram três anos (1753 – 1756), terminando com o fim da resistência guarani.