Devido ao fato de o sistema de capitanias hereditárias não ter funcionado, Portugal precisou desenvolver outra forma de garantir o controle do Brasil frente às ameaças de seus vizinhos europeus, bem como deter os índios que resistiam à colonização. O novo mecanismo adotado foi o chamado Governo Geral, sistema no qual uma única pessoa governava toda a colônia.

Basicamente, as pretensões dos portugueses eram as mesmas da época da criação das capitanias hereditárias: manter o controle sobre o Brasil, colonizar e lucrar com isso. Os governadores-gerais eram auxiliados por certos funcionários. O capitão-mor tinha a função de defender o litoral, o provedor-mor cuidava das finanças e o ouvidor-mor decidia as questões civis.

O primeiro governador-geral do Brasil foi Tomé de Souza, o qual administrou a colônia entre os anos de 1549 a 1553. Suas ações se concentraram no estímulo à entrada de escravos e ao povoamento das terras, e na criação da primeira capital do Brasil: Salvador. Duarte da Costa assumiu o governo-geral da colônia em 1555 e, semelhantemente ao seu antecessor, incentivou a entrada de colonos e escravos. Um importante feito realizado nesse período foi a construção do Colégio São Paulo (que deu origem à atual cidade de São Paulo), com o auxílio de Manoel da Nóbrega.

Em 1558, Mem de Sá assumiu o domínio da colônia e logo se deparou com uma grave situação: os franceses haviam se instalado no Rio de Janeiro, tendo criado a chamada França Antártica. Uma das principais medidas de Mem de Sá foi justamente a expulsão dos franceses. Além disso, o mesmo conquistou significativa melhoria no problema de escassez de mão-de-obra e conseguiu manter um bom relacionamento com a Igreja.

Posteriormente, em 1580, a Espanha passou a governar Portugal. Desta forma, o Brasil também passou a compor o reino espanhol.